蛋白质一级结构写出来是一串字母；真正决定折叠、溶解、电荷、催化与修饰可能性的，是每个字母背后的侧链理化性质。本文把标准 20 种氨基酸（amino acid）在残基（residue）尺度上的重要性质做成一张「工具箱」：先通式与分类，再逐维展开，最后给全表与选用建议。
段末注释：氨基酸指游离单体（含完整 α-氨基与 α-羧基）；并入多肽后脱水形成的单元称残基。文献常混用，读质谱/序列时按语境区分「游离相对分子质量」与「残基质量」。
读前导航：结构层次见 蛋白组学-01；二级结构倾向深挖见 二级结构-氨基酸二级结构概论。配图位于 蛋白组学-02.氨基酸残基理化性质/。
1. 通式：所有氨基酸共用的骨架
标准氨基酸通式为：中心 Cα 连接 氢、羧基（–COOH）、氨基（–NH₂）与侧链 R。除 甘氨酸（G） 外均为手性，蛋白中几乎全是 L 型。
成肽时相邻残基脱水形成 肽键（–CO–NH–）：主链统一，差异几乎全部来自 R。因此「氨基酸特性」在蛋白语境下 = 侧链特性（外加 Pro 的主链环化特例）。
| 基团 | 游离氨基酸典型 $\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$ | 中性 pH 附近状态（粗） |
|---|---|---|
| α-羧基 | $\approx 2.0\text{–}2.4$ | 多为 $-\mathrm{COO}^-$ |
| α-氨基 | $\approx 9.0\text{–}9.8$ | 多为 $-\mathrm{NH}_3^+$ |
| 侧链可解离基团 | 见 §5 全表 | 决定净电荷主因（肽链内部） |
段末注释：$\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$ 为酸碱解离平衡常数的负对数；环境（埋藏、氢键、邻近电荷）可使实际侧链 $\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$ 偏离表列「模型肽」值数个单位。
2. 分类地图：20 种怎么分组记
实用分类不是唯一的，入门先按侧链化学分组：
| 类别 | 残基 | 一句话 |
|---|---|---|
| 疏水脂肪族 | A, V, L, I, M（G 常单独） | 驱动疏水核，β 常爱 V/I |
| 芳香 | F, Y, W | 堆积、荧光（W）、可磷酸化（Y） |
| 极性不带电 | S, T, N, Q, C（C 兼特殊） | 氢键；S/T/Y 磷酸化入口 |
| 酸性（负电） | D, E | pH 7 常 $-1$；催化酸/金属配位 |
| 碱性（正电） | K, R, H | K/R 在 pH 7 常 $+1$；H 近生理可缓冲 |
| 结构特殊 | G, P, C | G 最灵活；P 打断螺旋；C 可成二硫键 |
另有功能向分组：可磷酸化（S/T/Y）、可 N-糖基化（N–X–S/T）、可乙酰化/泛素化（K）、芳香疏水（F/Y/W）等——见 §7。
3. 亲疏水性：最常用、也最「多标度」的一维
疏水性（hydrophobicity） 描述侧链相对更爱油相还是水相。它不是单一物理常数，而是多种实验/统计标度（scale）。蛋白序列分析里最常引用的是 Kyte–Doolittle（KD）：数值越大越疏水。
| 直觉分区（按 KD） | 残基（示意） | 折叠/定位暗示 |
|---|---|---|
| 强疏水 | I, V, L, F, C, M, A | 易埋入核心或跨膜 |
| 近中性 / 两可 | G, T, S, W, Y, P | 表面或界面多见 |
| 强亲水 | H, E, Q, D, N, K, R | 表面、溶剂、电荷互作 |
选用注意：
- KD 擅长远距离疏水域（如跨膜预测）；Eisenberg、Wimley–White、Fauchère–Pliska 等标度侧重点不同，不可混加减。
- W 在 KD 上略亲水，但仍具大芳香面，常参与界面与配体袋。
- 实际埋藏还受体积、二级结构与邻残影响——标度是倾向，不是坐标。
段末注释：ProtScale / AAindex 等资源汇总上百种残基数值标度；做机器学习特征时需固定所用标度并说明归一化。
4. 带电性：净电荷、$\mathrm{pI}$ 与缓冲残基
4.1 在典型细胞质 pH（≈7）下
| 状态 | 残基 | 侧链净电荷（粗） |
|---|---|---|
| 负电 | D, E | $-1$ |
| 正电 | K, R | $+1$ |
| 两性临界 | H | $\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}\approx 6$，常接近 0～部分质子化 |
| 中性（可弱解离） | C, Y | 多数中性；强碱环境可去质子 |
肽链两端仍有 N 端氨基（常 +） 与 C 端羧基（常 −）。
4.2 等电点 $\mathrm{pI}$
等电点（isoelectric point，pI） 是分子净电荷为零时的 pH。对单个游离氨基酸，$\mathrm{pI}$ 可由相关 $\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$ 平均估算；对整条蛋白则由全体可解离基团构成滴定曲线，实验可用等电聚焦测定。
| 残基类型 | 游离氨基酸 $\mathrm{pI}$ 粗范围 | 含义 |
|---|---|---|
| 酸性 D/E | $\approx 3\text{–}4$ | 酸性介质中更易电中性 |
| 中性大多 | $\approx 5\text{–}6.5$ | — |
| H | $\approx 7.6$ | 接近生理 |
| 碱性 K/R | $\approx 9.5\text{–}11$ | 碱性介质才电中性 |
4.3 为何 H 特殊
组氨酸咪唑 $\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}\approx 6$，落在生理窗口，常作为酶的酸碱催化剂与金属配体；突变 His 常剧烈改变催化。
5. 二十种全景总表（结构 + 核心理化）
下表汇总入门最常用的若干维。质量单位为 Da；KD 为 Kyte–Doolittle；体积为侧链/残基级常用约值（不同文献略有出入）；电荷指 pH ≈ 7、侧链模型值。
| 码 | 中文 | 三字母 | 侧链要点 | 分类 | 游离 MW | 残基质量≈ | KD | 侧链 $\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$ | pH7 侧链电荷 | 体积倾向 | H 键供/受 | 二级倾向（仅参考） | 特殊功能记忆点 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| G | 甘氨酸 | Gly | –H | 特殊 | 75.07 | 57.0 | −0.4 | — | 0 | 最小 | — | 转角/灵活 | Ramachandran 最宽 |
| A | 丙氨酸 | Ala | –CH₃ | 疏水 | 89.09 | 71.1 | 1.8 | — | 0 | 小 | — | 螺旋高 | 静默探针常用 |
| V | 缬氨酸 | Val | 异丙基 | 疏水 | 117.15 | 99.1 | 4.2 | — | 0 | 中 | — | β 高 | 核心/聚集风险 |
| L | 亮氨酸 | Leu | 异丁基 | 疏水 | 131.17 | 113.2 | 3.8 | — | 0 | 中大 | — | 螺旋高 | 拉链 a/d 位 |
| I | 异亮氨酸 | Ile | sec-丁基 | 疏水 | 131.17 | 113.2 | 4.5 | — | 0 | 中大 | — | β 高 | 最疏水之一 |
| M | 甲硫氨酸 | Met | –CH₂CH₂SCH₃ | 疏水 | 149.21 | 131.2 | 1.9 | — | 0 | 中大 | — | 螺旋高 | 起始；易氧化 |
| F | 苯丙氨酸 | Phe | 苄基 | 芳香 | 165.19 | 147.2 | 2.8 | — | 0 | 大 | — | β 偏高 | 芳香堆积 |
| W | 色氨酸 | Trp | 吲哚 | 芳香 | 204.23 | 186.2 | −0.9 | — | 0 | 最大 | 弱 | 中 | 本征荧光；稀有 |
| P | 脯氨酸 | Pro | 吡咯烷（主链环化） | 特殊 | 115.13 | 97.1 | −1.6 | — | 0 | 中 | — | 螺旋极低 | cis 肽键；打断螺旋 |
| S | 丝氨酸 | Ser | –CH₂OH | 极性 | 105.09 | 87.1 | −0.8 | ～13 | 0 | 小 | 供+受 | 中 | 磷酸化；催化 Ser |
| T | 苏氨酸 | Thr | –CH(OH)CH₃ | 极性 | 119.12 | 101.1 | −0.7 | ～13 | 0 | 中 | 供+受 | β 偏高 | 磷酸化；O-糖 |
| C | 半胱氨酸 | Cys | –CH₂SH | 特殊/极性 | 121.16 | 103.1 | 2.5 | ～8.3 | ～0 | 中 | 弱 | 中 | 二硫键；金属 |
| N | 天冬酰胺 | Asn | –CH₂CONH₂ | 极性 | 132.12 | 114.1 | −3.5 | — | 0 | 中 | 供+受 | 转角高 | N-糖 Asn-X-S/T |
| Q | 谷氨酰胺 | Gln | –(CH₂)₂CONH₂ | 极性 | 146.15 | 128.1 | −3.5 | — | 0 | 中 | 供+受 | 螺旋高 | 表面；polyQ |
| Y | 酪氨酸 | Tyr | 酚 | 芳香/极性 | 181.19 | 163.2 | −1.3 | ～10.1 | 0 | 大 | 供+受 | β 偏高 | 磷酸化；催化 Tyr |
| D | 天冬氨酸 | Asp | –CH₂COOH | 酸 | 133.10 | 115.1 | −3.5 | ～3.9 | −1 | 中 | 受 | 螺旋偏低 | 催化酸；金属 |
| E | 谷氨酸 | Glu | –(CH₂)₂COOH | 酸 | 147.13 | 129.1 | −3.5 | ～4.3 | −1 | 中 | 受 | 螺旋高 | 表面电荷；催化 |
| K | 赖氨酸 | Lys | –(CH₂)₄NH₃⁺ | 碱 | 146.19 | 128.2 | −3.9 | ～10.5 | +1 | 大 | 供 | 螺旋高 | 乙酰化/Ub；交联 |
| R | 精氨酸 | Arg | 胍基 | 碱 | 174.20 | 156.2 | −4.5 | ～12.5 | +1 | 大 | 供 | 中 | 核酸/磷酸结合 |
| H | 组氨酸 | His | 咪唑 | 碱/缓冲 | 155.16 | 137.1 | −3.2 | ～6.0 | ～0 | 中 | 供+受 | 中 | 催化；金属；缓冲 |
段末注释：残基质量 ≈ 游离氨基酸质量 − 18.015（脱水）；质谱检索库用残基质量。体积栏为相对级别（小/中/大），定量时请引用同一套 van der Waals / residue volume 表。
5.1 表头三列怎么读：游离 MW、KD、侧链 $\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$
| 列名 | 全称 / 含义 | 数值怎么读 | 典型用途 |
|---|---|---|---|
| 游离 MW | 游离氨基酸（未成肽的完整分子）的相对分子质量，单位 Da（道尔顿，与 g·mol⁻¹ 数值等同） | 含完整 α-氨基 + α-羧基 + 侧链；比「残基质量」大约多 18 Da（一分子水） | 化学试剂规格、氨基酸标准品；不是质谱肽段匹配用的残基质量（见同表「残基质量≈」列） |
| KD | Kyte–Doolittle 疏水性标度（Kyte–Doolittle hydropathy index） | 越大越疏水（如 I = 4.5）；越小越亲水（如 R = −4.5）；无量纲、仅该标度内可比 | 滑动窗口画疏水曲线、粗判跨膜/疏水核倾向；勿与其他疏水标度直接加减 |
| 侧链 $\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$ | 侧链可解离基团的酸碱解离常数负对数（模型肽/游离侧链典型值） | $\mathrm{pH}\ll\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$ 时基团偏质子化；$\mathrm{pH}\gg\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$ 时偏去质子。表中「—」表示生理范围内无可滴定侧链 | 由侧链电荷推断 pH7 净电（D/E 负、K/R 正、H 临界）；蛋白内真实值可因微环境漂移 |
三者关系（一句话）：
- 游离 MW 回答「这个氨基酸分子有多重」；
- KD 回答「这个侧链相对更亲油还是亲水」；
- 侧链 $\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$ 回答「侧链在哪个 pH 附近发生酸碱开关」。
读表示例：Asp（D）游离 MW = 133.10 → 完整分子质量；KD = −3.5 → 强亲水；侧链 $\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}\approx 3.9$ → 在 pH 7（远大于 3.9）时羧基几乎全为 $-\mathrm{COO}^-$，故「pH7 侧链电荷」为 −1。
段末注释：Da（dalton）为原子质量单位量级；Kyte–Doolittle 原文为 Kyte & Doolittle, J. Mol. Biol. (1982)。侧链无 $\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$ 的残基仍有主链 α-COOH / α-NH₃⁺ 的 $\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$（见 §1），但并入肽链后主链端基只出现在 N/C 端。
6.1 体积、表面积与空间位阻
| 维度 | 关心什么 | 典型用途 |
|---|---|---|
| 侧链体积 / 残基体积 | 空腔填充、突变 $\Delta V$ | 核心突变设计、稳定性 |
| 溶剂可及表面积（SASA） | 暴露程度 | 免疫原性、界面 |
| 柔性 | G 最大；P 主链受限；长侧链构象熵 | loop 设计、linker |
体积粗序（定性）：$\mathrm{G}<\mathrm{A}<\mathrm{S}\approx\mathrm{C}<\mathrm{T}/\mathrm{D}/\mathrm{P}<\mathrm{N}/\mathrm{V}<\mathrm{E}/\mathrm{Q}/\mathrm{H}/\mathrm{L}/\mathrm{I}/\mathrm{M}/\mathrm{K}<\mathrm{F}/\mathrm{R}/\mathrm{Y}<\mathrm{W}$。
6.2 氢键与极性
- 侧链可作供体或受体：S, T, N, Q, Y, K, R, H, D, E（及主链始终有 N–H / C=O）。
- F 几乎无侧链氢键；W 吲哚 NH 可弱氢键。
- 极性残基偏好表面；强行埋入核心常需伙伴补偿（否则不稳定）。
6.3 芳香性与光学
| 残基 | 近紫外吸收 | 备注 |
|---|---|---|
| W | ～280 nm 最强 | 蛋白荧光主贡献 |
| Y | ～275 nm | — |
| F | ～260 nm 较弱 | — |
消光系数估算、浓度测定常依赖 W/Y 含量。
6.4 构象（二级结构）倾向
与 二级结构概论 衔接的粗记忆：
| 倾向 | 残基 |
|---|---|
| 螺旋友好 | A, L, M, E, Q, K |
| β 友好 | V, I, Y, F, W, T |
| 转角 / 灵活 | G, N, P, D, S |
| 螺旋破坏 | P, G |
仍是统计倾向，不是判定规则。
6.5 氧化还原、金属与化学反应性
| 能力 | 关键残基 | 过程 |
|---|---|---|
| 二硫键 | C | 分泌蛋白稳定折叠 |
| 磷酸化 | S, T, Y（偶见 H） | 信号转导 |
| N-糖基化 | N（序列 N–X–S/T，X≠P） | 分泌/膜蛋白 |
| O-糖基化 | S, T | 黏蛋白等 |
| 乙酰化 / 甲基化 / Ub | K（及 N 端等） | 表观与降解 |
| 金属配位 | H, C, D, E | 锌指、催化金属 |
| 易氧化 | M, C, W, Y | 样品处理注意 |
7. 按「你想问的问题」选用性质
| 问题 | 优先看哪些维 | 常用标度/实验 |
|---|---|---|
| 会不会埋入核心 / 跨膜？ | 疏水性、体积 | KD、TMHMM 等 |
| 蛋白净电荷 / 离子交换行为？ | D/E/K/R/H + 端基 | 计算 $\mathrm{pI}$、IEF |
| 突变会不会炸折叠？ | 体积匹配、电荷埋藏、Pro/Gly | 结构 + $\Delta\Delta G$ 工具 |
| 活性位点会怎样？ | H/C/D/E/K/R/S/Y 化学 | 机理 + pH profile |
| 质谱鉴定质量增量？ | 残基质量、修饰質量 | Unimod |
| 序列特征工程？ | 多标度拼接 | AAindex、Z-scales、VHSE |
8. 常见误区
- 「疏水 = 一定在内部」：表面可有局部疏水斑（界面、脂结合）。
- 「带电残基不能在核心」：可成盐桥对；孤立电荷埋藏通常昂贵。
- 「表列 $\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$ 就是蛋白里的值」：微环境可漂移。
- 「一个疏水标度打天下」：换标度排序会变，尤其边界残基（G/W/Y/P）。
- 「氨基酸性质 = 残基在折叠中的角色」：角色还取决于位置（SASA、二级、邻接）。
9. 小结
- 骨架相同，R 决定几乎全部化学个性。
- 入门先掌握四维：分类、亲疏水、电荷/$\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$、体积/柔性；再叠加氢键、芳香、构象倾向与修饰化学。
- 标度是工具不是真理：写方法时标明所用疏水/构象标度。
下一步：用本节性质回头读 蛋白组学-01 的一级→二级倾向表；做序列分析时可配合 Expasy ProtScale 或 AAindex 选标度画剖面。
参考与数据来源（入门向）
- Kyte J, Doolittle RF (1982). 疏水性标度原文。
- Creighton / Voet 生物化学教材中的氨基酸附录（MW、$\mathrm{p}K_{\mathrm{a}}$、$\mathrm{pI}$）。
- AAindex / Expasy ProtScale：多标度查询。
- Unimod：质谱修饰质量。