遗传病-LOH、ROH、LCSH、AOH相关概念

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ROH、LCSH、LOH、AOH一直以来很容易被混淆，这些名词究竟有什么区别呢？

概念

  • ROH（region of homozygosity）：基因组在拷贝数正常状态下存在的连续且纯合的区域（两个等位基因相同），通常由遗传自共同祖先的相同染色体片段导致，常见于近亲繁殖的个体中，
  • LOH（loss of heterozygosity）：杂合性丢失(原本应为杂合状态的基因组区域（即两个等位基因不同）因一个等位基因丢失或缺失而变为纯合状态)，表现为该区域内不存在杂合的状态；可以是拷贝数为2，也可以是发生缺失拷贝数为1的情况；通常与染色体片段缺失、基因重组或复制错误相关。
  • AOH（absence of heterozygosity）：杂合性不存在，和LOH一样，可以是拷贝数为2或发生缺失拷贝数为1的情况；
  • LCSH（long continuous stretches of homozygosity）：长连续性纯合片段，与ROH本质是一样的；

形成机制

  • LOH 多由体细胞突变（如染色体缺失、有丝分裂重组）引起，常见于癌症等疾病中，导致抑癌基因失活。

  • ROH 通常源于遗传（如父母具有共同祖先），反映血缘同源（Identity by Descent, IBD），用于评估近亲程度或种群遗传结构。当然除了IBD,还可能由于染色体自救导致的单亲二倍体（Uniparental Disomy，UPD)。

IBD概念

血缘同源IBD（identity-by descent）：亲属个体基因序列由某一共同祖先基因复制而来，虽然异常同源染色体分别来自父母，但是基因序列完全相同，导致出现纯合区域。这种情况的亲代往往具有不同程度的近亲血缘关系，大多数由于近亲结婚导致。

当ROH累及多条染色体优先考虑IBD：

基于ROH计算基因组近交系数 (FROH)：
$$F_{ROH} = \frac{\sum{L_{ROH}}}{L_{auto}}$$
常染色体上 ≥5Mb的ROH长度总和 与常染色体总长的比值（2881Mb,GRCh37/h19）为基因组近交系数 ($F_{ROH}$)，可以用来评估亲缘关系；大于25%提示一级亲缘关系；12.5%提示二级亲缘关系；6.25%提示三级亲缘关系；若该比例≥6.25%（ROH片段总长接近180Mb），建议在报告中注明“基因组大片段纯合区域较多，常染色体隐性遗传病的发病风险增高”；小于三级亲缘关系不建议报告。

UPD概念参考资料

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  • UPD(Uniparental Disomy):单亲二体，指的是染色体的两个副本或其部分均从同一父母遗传而来，而不是从两个不同的父母遗传而来。单亲二体及印迹基因又分为：
    • 单亲同二体(isodisomy，iso-UPD):两条染色体来自同一亲本的同一染色体。
    • 单亲异二体(heterodisomy，hetero-UPD):两条染色体来自同一亲本的两条同源染色体。
    • 复合型单亲二体(mix-UPD):部分表现为单亲同二体，部分表现为单亲异二体。
    • 片段性单亲二体(seg-UPD):染色体的一部分表现为UPD。

当ROH累及1~2条染色体优先考虑UPD：

单亲二体(uniparental disomy,UPD)的概念在1980年由Eric Engel首先提出，指一个个体的两条同源染色体均遗传自一个亲本，或来自亲本一方的染色体片段被另一方的同源部分取代。

  1. UPD根据染色体来源和组成的不同可以分为：
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