本文是 抗体设计入门第一站：假定你几乎没有免疫学背景，先把「是什么、怎么分、口头怎么说」说清楚。读完应能听懂同事说的 IgG、Fab、scFv、VHH、人源化、亲和力成熟，并知道去本系列哪一篇深挖。
建议阅读路径：本文 → 认识抗体结构 → 可变区结构 → 亲和力指标。
段末注释：抗体在正式文献中多称 免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）；口语「抗体」与 Ig 多数场合可互换。
1. 一分钟建立画面
想象免疫系统要认出「外来分子」并贴上标签：
| 角色 | 是什么 | 口语类比 |
|---|---|---|
| 抗原（antigen） | 被识别的目标分子（蛋白、毒素、细胞表面分子等） | 要抓的「东西」 |
| 表位（epitope） | 抗原表面上被抗体碰到的那一小片区域 | 东西上的「把手」 |
| 抗体（antibody / Ig） | 专门认某个把手的蛋白质 | 「手套」 |
| 互补位（paratope） | 抗体上真正接触表位的那一面 | 手套的「掌心」 |
抗体设计大致是：给定目标抗原（或表位），找到或造出一把「手套」——要够准（特异性）、够紧（亲和力）、还要能做出来、在人体里站得住（可开发性）。
1 | 抗原 ──表位──► 被抗体抓住 |
2. 普通抗体长什么样（以 IgG 为「默认图」）
血清里最常见、药企最常做药的是 IgG（免疫球蛋白 G）。把它想成 Y 形（下图引自本系列结构篇，便于对照域级解剖）：
2.1 四条链
| 链 | 英文 | 干什么 |
|---|---|---|
| 重链 ×2 | Heavy chain，H | 构成 Y 的长臂 + 茎；带可变区 VH + 若干恒定区 |
| 轻链 ×2 | Light chain，L | 只在两臂；带可变区 VL + 恒定区 CL |
完整单体常记为 H₂L₂（两条重 + 两条轻）。
2.2 Fab / Fc / Fv（从业者天天说）
| 术语 | 全称直觉 | 含什么 | 用途直觉 |
|---|---|---|---|
| Fab | Fragment antigen-binding，抗原结合片段 | VH–CH1 + VL–CL | 「一只抓手臂」 |
| Fc | Fragment crystallizable，可结晶片段 | 重链茎部（IgG 多为 CH2–CH3） | 半衰期、与受体作用、效应功能 |
| Fv | Fragment variable，可变片段 | 只有 VH + VL | 最小「识别核心」 |
| CDR | Complementarity-determining region，互补决定区 | VH/VL 上各 3 条高变环 | 真正「摸」表位的环；共 六条（H1–H3、L1–L3） |
| FR | Framework region，骨架区 | CDR 之间的相对保守段 | 撑住折叠与配对几何 |
段末注释：VH / VL = 重/轻链可变域；CH / CL = 恒定域。结构细节见 抗体-01.结构-01。
价（valency）：IgG 有 两个 Fab → 双价，可同时抓两个相同/邻近表位，带来 亲和力增强（avidity） 效应（「一只手 vs 两只手」）。
3. 单域抗体和普通抗体是什么关系？
不是「普通抗体缺了结构信息」。二者是 分子格式（format） 不同。
| 常规抗体（如人/鼠 IgG） | 单域抗体（sdAb） | |
|---|---|---|
| 结合核心 | VH + VL 成对 | 一个可变域即可（常见 VHH） |
| 典型大小 | 完整 IgG ~150 kDa | VHH ~12–15 kDa |
| 类比 | 双手协作抓东西 | 一只手也能抓 |
| 常见来源 | 人、鼠、兔等四链抗体 | 骆驼科重链抗体的 VHH；鲨鱼等 VNAR |
VHH（variable domain of the heavy-chain-only antibody）：骆驼科天然存在「只有重链」的抗体，其可变区可单独稳定存在并结合抗原；药物/工程里常称 纳米抗体（nanobody）。
段末注释：sdAb（single-domain antibody，单域抗体）是上位概念；口语里「纳米抗体」多特指骆驼科 VHH 一类。
和「序列多、结构少」的关系（别混淆）：
- 定义：sdAb = 单域就能结合的格式。
- 数据现象：展示文库筛出大量 sdAb 序列，每个都有晶体复合物的比例往往较低 → 计算上更常做 纯序列亲和力预测（如 DLP-Affinity 用 sdAb-DB）。那是数据生态，不是定义。
4. 抗体怎么分类？（多把尺子，不是一棵树）
同一分子可以同时属于多类标签。从业者按任务换尺子。
4.1 按重链类别（isotype，同种型）——「哪一类 Ig」
分类标准：重链恒定区基因/序列类型（决定血清行为与效应功能）。
| 类别 | 常见形态 | 场景直觉 |
|---|---|---|
| IgG | 单体 Y 形 | 治疗性抗体默认主力；半衰期长 |
| IgM | 常五聚体 | 初次应答早；补体强；工程药较少用完整五聚体 |
| IgA | 单体/二聚体 | 黏膜免疫；分泌型带分泌片 |
| IgE | 单体 | 过敏、寄生虫；过敏药靶点相关 |
| IgD | 单体 | 膜上 B 细胞相关，血清少 |
人类 IgG 还有 IgG1/2/3/4 亚类：效应功能、铰链、二硫键布局不同，选亚类是成药常见决策。
4.2 按轻链型——κ / λ
标准：轻链恒定区是 κ（kappa） 还是 λ（lambda）。同一天然抗体分子两条轻链型别一致。设计时通常选定一种，较少「混型」。
4.3 按物种来源与「人源化程度」——免疫原性尺子
标准：序列/结构有多像「人的抗体」（降低 免疫原性，减少抗药抗体）。
| 标签 | 含义 | 场景 |
|---|---|---|
| 鼠源（murine） | 几乎全是鼠序列 | 早期研究、诊断；人体用药易惹免疫反应 |
| 嵌合（chimeric） | 鼠可变区 + 人恒定区 | 过渡方案；名称常带 -xi-（如 rituximab 一类命名习惯） |
| 人源化（humanized） | 人骨架 + 移植鼠 CDR 等 | 常用成药路径；名称常带 -zu- |
| 全人（fully human） | 可变区也来自人库/转基因鼠等 | 进一步降免疫原性；名称常带 -u- |
段末注释：免疫原性（immunogenicity） = 诱发机体对该药产生抗体的能力；治疗抗体要尽量「像自己人」。
4.4 按分子格式（format）——设计与表达尺子
标准：保留了哪些结构域、有几条链、几个结合价。下图用「域积木」对照五种基础格式：实心 = 保留，虚线/叉 = 缺失。
| 格式 | 保留 | 缺失（相对完整 IgG） | 价 | 典型用途 |
|---|---|---|---|---|
| 完整 IgG | VH、VL、CH1、CL、铰链、CH2、CH3（H₂L₂） | — | 2 | 治疗默认；要半衰期与 Fc 效应 |
| Fab | 单臂：VH–CH1 + VL–CL | 另一臂；整段 Fc（CH2–CH3）；多价铰链连接 | 1 | 诊断、片段药、减效应 |
| F(ab’)₂ | 两臂 + 部分铰链相连 | Fc（CH2–CH3） | 2 | 双价但不要 Fc 效应 |
| scFv | VH + VL + 连接肽（单链） | 全部恒定区（CH1/CL/铰链/Fc）；不再是四链组装 | 1 | 小、易表达；CAR-T、双抗模块 |
| VHH / sdAb | 单个可变域（常 VHH） | 轻链全无；无 CH1/CL/Fc（除非再融合） | 1 | 穿透、隐蔽表位、模块拼装 |
读图要点：从左到右大致是「切掉 Fc → 再丢掉一条臂 / 恒定区 → 只剩可变域」；scFv 是把 Fv「焊成一条链」，VHH 是天然单域路线，二者都不是简单酶切产物。
| 格式 | 组成关系（工程拼装） | 相对基础格式多了什么 |
|---|---|---|
| 双特异性（bispecific） | 两个不同互补位装在同一分子 | 第二特异性（可基于 IgG/片段/VHH 等多种骨架） |
| ADC | 抗体（多为 IgG）+ 接头 + 毒素载荷 | 载荷与接头；抗体骨架仍可含完整 Fc |
| CAR 胞外结合域 | 常 scFv 或 VHH 挂在细胞膜蛋白上 | 跨膜/胞内信号域（属细胞工程，不只是可溶抗体） |
片段从哪来：对照上文 图 5（papain → Fab；pepsin → F(ab′)₂）。工程上还可把 Fv 串成 scFv，或走骆驼路线用 VHH，再拼成双抗 / ADC / CAR 模块。
可变区「双手」解剖（VH vs VL）见结构篇配图：
4.5 按制备方式——「从哪来的」
| 类型 | 标准 | 用途直觉 |
|---|---|---|
| 多克隆（polyclonal） | 血清里一群不同克隆的混合物 | 试剂、多表位覆盖；批间差大 |
| 单克隆（monoclonal，mAb） | 单一 B 细胞克隆产物，序列均一 | 药与精确定量的主流 |
| 重组抗体（recombinant） | 基因合成/克隆后在宿主表达 | 工程改造、人源化、格式切换 |
杂交瘤、噬菌体/酵母展示、单 B 细胞测序、计算设计等，都是拿到 单克隆序列 的不同产线。
4.6 按用途场景（产品标签）
| 场景 | 常见格式 | 关心什么 |
|---|---|---|
| 治疗性抗体 | IgG、双抗、ADC | 亲和力、特异性、PK、免疫原性、CMC |
| 诊断/科研试剂 | IgG、多抗、标记 Fab | 效价、批间一致性、交叉反应 |
| 细胞治疗模块 | scFv、VHH | 大小、稳定性、表达 |
| 成像探针 | 片段、sdAb | 清除快、穿透 |
5. 抗体设计从业者常挂嘴边的词（术语速查）
5.1 结合与药效
| 术语 | 说明 |
|---|---|
| 亲和力（affinity） | 一个结合位点与表位结合的强度；常用 (K_{\mathrm{D}})（越小越紧） |
| (K_{\mathrm{D}}) | 解离平衡常数；详见 指标总览 |
| (k_{\mathrm{on}}/k_{\mathrm{off}}) | 结合/解离速率；「粘得快不快、掉得慢不慢」 |
| 亲和力增强（avidity） | 多价同时结合带来的表观变紧 |
| 特异性（specificity） | 认准目标、少误认别的分子 |
| 交叉反应（cross-reactivity） | 误认同源蛋白/物种间靶点 |
| 中和（neutralization） | 结合后阻断病原/毒素功能 |
| 效应功能（effector function） | 经 Fc 触发 ADCC/CDC 等杀伤或清除 |
| ADCC / CDC / ADCP | 抗体依赖细胞介导细胞毒 / 补体依赖细胞毒 / 吞噬 |
5.2 发现与工程流程
| 术语 | 说明 |
|---|---|
| 免疫（immunization） | 用抗原刺激动物产生抗体应答 |
| 杂交瘤（hybridoma） | 融合 B 细胞与骨髓瘤，经典造 mAb |
| 展示文库（display library） | 噬菌体/酵母等表面展示抗体片段并淘选 |
| 淘选（panning） | 多轮结合–洗脱富集 binders |
| 命中（hit）/ 先导（lead） | 初筛阳性 → 优化后的候选 |
| 亲和力成熟（affinity maturation） | 突变 + 筛选把亲和力做高 |
| 人源化（humanization） | 降低异种序列免疫原性 |
| 可开发性（developability） | 表达、聚集、粘度、稳定性、化学降解等 CMC 友好度 |
| PK / PD | 药代动力学 / 药效学 |
| 半寿期 / FcRn | IgG 靠 FcRn 循环延长血中停留 |
5.3 序列与结构「行话」
| 术语 | 说明 |
|---|---|
| 胚系（germline） | 未突变的 V/D/J 基因模板 |
| V(D)J 重排 | 组装可变区基因多样性的机制 |
| 体细胞超突变（SHM） | 应答中引入点突变，亲和力成熟的自然版 |
| 编号（numbering） | Kabat / Chothia / IMGT 等残基编号体系；写论文、做人源化必须声明 |
| 注释（annotation） | 标出 FR/CDR、链型、胚系；工具见 IMGT/ANARCI/RIOT 系列 |
| 对接（docking） | 计算抗体–抗原复合物姿势 |
| 表位作图（epitope mapping） | 实验/计算定位结合在抗原哪一块 |
5.4 容易混的一对
| 别混 | 区别 |
|---|---|
| 亲和力 vs 效价（titer） | 前者是结合强度；后者常指血清/试剂「稀释到还有信号」的稀释度 |
| (K_{\mathrm{D}}) vs (EC_{50}) | (K_{\mathrm{D}}) 偏结合热力学；(EC_{50}) 是功能曲线一半有效浓度，受格式与体系影响 |
| 特异性 vs 选择性 | 口语常混用；严格说选择性更强调在多个相似靶之间偏好某一个 |
| Ig 类别 vs 分子格式 | IgG/IgM 是同种型；scFv/VHH 是工程片段格式 |
6. 一张「组成关系」总图
1 | 免疫系统蛋白「抗体 / Ig」 |
7. 刚入门做设计时，先问自己的五个问题
- 靶点是什么？ 可溶蛋白还是膜蛋白？表位是否已知？
- 要完整 IgG 还是片段/ sdAb？ 要不要 Fc 效应与长半衰期？
- 来源策略？ 免疫动物、展示库、计算设计、还是已有序列优化？
- 成功标准？ (K_{\mathrm{D}})、细胞功能、种属交叉、表达量、聚集？
- 编号与注释约定？ 团队统一 IMGT 还是 Kabat？（避免 CDR 边界各说各话）
计算设计端到端流程（工具篇总览图，可先建立「以后要走哪些站」的印象）：
下一层结构解剖：抗体-01.结构-01.认识抗体结构。
算亲和力读数：抗体-02.指标-01.亲和力指标总览。
工具选型：抗体-04.工具 系列。
8. 自测（合上文章）
- 用一句话说清 抗原 / 表位 / 抗体 / 互补位。
- IgG 的 Fab 和 Fc 各管什么？
- sdAb 与常规 IgG 的本质差别是「缺结构数据」吗？为什么？
- 人源化 和 scFv 分别属于哪把分类尺子？
- 听到「先做噬菌体淘选再亲和力成熟」，对应上文哪几个术语？
小结
- 抗体是识别抗原表位的 Ig 蛋白；设计围绕 特异性、亲和力、格式、可开发性。
- 普通 IgG = 重轻链配对的双价分子；sdAb = 单域即可结合的另一类格式。
- 分类要用多把尺子：同种型、轻链型、人源化程度、分子格式、制备方式、用途。
- 术语表（§5）建议收藏；细节结构与指标请进本系列后续篇。